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B6-hPCSK9模型

食物和自身合成来源的胆固醇在血液中的运输依赖于脂蛋白。机体内的细胞通过其膜表面的低密度脂蛋白受体(LDLR)与胞外的LDL结合并介导内化作用形成包含有LDL的胞内体,最终与溶酶体融合降解LDL,从而达到利用胆固醇并控制血液中LDL-C水平的目的。Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) 是已知的一种对LDLR在细胞膜上的表达水平起负调控作用的细胞分泌因子,主要在肝脏组织中高表达,此外在肾脏和小肠中也有少量的表达。PCSK9被分泌到胞外后会与细胞表面的LDLR结合形成PCSK9/LDL-R复合物,在发生内化作用进入胞内体后一起进入溶酶体被降解。因此PCSK9可通过促进LDLR的降解,降低肝细胞对胞外LDL-C的回收。对人类PCSK9基因的研究表明,PCSK9功能获得性突变与家族性高血脂症相关,而携带PCSK9功能缺失性突变的人群其LDL-C水平较常人低15~28%,相应的心血管疾病的发病率也较正常人群减少50%以上。同样在小鼠体内过表达和敲除PCSK9分别会下调和上调LDLR的表达水平,造成这两种小鼠出现高血脂症和低血脂症的表型。因此PCSK 9是体内胆固醇代谢途径中一种重要的调节因子,抑制其表达水平或活性能显著降低血液中的“坏”胆固醇LDL-C的水平,是进行降脂药物开发的高效靶点。

香蕉视频下载地址运用基因编辑技术将小鼠PCSK9基因的编码区进行了全片段的人源化替换,构建了B6-hPCSK9人源化小鼠,该品系在本底状态下肝脏中LDLR水平以及血液中LDL-C水平没有显著的改变。B6-hPCSK9人源化小鼠经高胆固醇饲料喂养后可发生高血脂症,是一种理想的评价靶向PCSK9降脂药物药效的动物模型。

应用领域

1、心血管疾病研究;

2、筛选和评价人源化 PCSK9 抗体;

3、PCSK9 抗体与他汀类降脂药的联用评价


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